ДОКЛІНІЧНІ ДАНІ

Результати кількох опублікованих досліджень, що виконалися на тваринних моделях засвідчили позитивний клінічний ефект введення мононуклеарних клітин, котрі були отримані з кісткового мозку з метою лікування ішемічних захворювань, за посередництвом створення колатералій:

Kamihata H, Matsubara H, Nishiue T, FujiyamaS, tsutsumiY, Ozone R, Masaki H, Mori Y, Iba O, Tateishi E, Kosaki A, Shintani S, Murohara T, Imaizumi T, Iwasaka T. Implantation of bone marrowmononuclearcells into ischemic myocardium enhances collateral perfuzion and regional function via side supply of angioblasts, angiogenic ligans,andcytokines. Circ 2001;104:1046-1052

Shintani S, Murohara T, Ikeda H, UenoT, Sasaki K, Duan J, Imaizumi T. Augmentation of postnatal neovascularization with autologous bone marrow transplantation, Circ. 2001; 103:897-895

Досліджувались також моделі ішемічної хвороби серця

Kajstura J, Rota M, Whang B, Cascapera S, Hosoda T, Bearzi C, Nurznska D, KasaharaH, Zias E, Bonafe M, Nadal-Ginard B, Torella D, Nascimbene A, Quaini F, Urbanek K, Leri A, Anversa P Bone marrow cells differentiate in cardiac cell lineages after infarction independently ofcell fusion; Circ Res. 2005; 96: 127-137

так само, як і ішемія задньої кінцівки у мишей.

Ці дослідження довели безпечність та ефективність імплантації такого клітинного складу. Tateishi-Yuyama досліджував вплив вивільнення цитокінів з клітин, що були ін’єкційно введені у ішемічні тканини та з’ясував, що цей процес не призводить до пошкодження тканин, ані до розвитку клітин у інші, менш бажані типи тканин, котрими є кістки чи рубцеві тканини.

Tareishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, Ikeda U, Shintani S, Masaki H, Amano K, Kishimoto Y, Yoshimoto K, Akashi H, Shimada K, Iwasaka T, Imaizumi T, Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischemia by autologous transplantation of bone-marrowcells: a pilot study and a randomized controlled trial. The Lancet; 2002; 360: 427-435

 

КЛІНІЧНІ ДАНІ

1.    Грантовий проект IGA MZ № 8047-3/2004

У Чеській Республіці у Загальнорпрофільній лікарні у місті Прага (Všeobecná fakultní nemocnice) пройшов грантовий проект: Терапевтична васкулогенезія у пацієнтів з хронічною та критичною ішемією кінцівок. Для ізоляції стовбурових клітин був використаний стандартний метод забору пункцією кісткового мозку з крила клубової кістки, у більшості випадків при повному наркозі. При збереженні об’ємів окремих заборів матеріалу було забрано максимально 500 мл крові, тобто кількість, котра зазвичай забирається донору крові на станціях переливання крові, що не являється показом для траснфузії. Кількість зрілих ендотелієвих клітин, моноцитів та ендотелієвих прекурсорів був оцінюваний проточною цитометрією з використанням знаків  CD14 (моноцити), CD133 тa CD34 (ендотелієві прекурсори), CD117 (незрілі прогеніторні клітини) тa CD146 (зрілі ендотелієві клітини).

Для імплантації найчастіше використовувалися автологічні моноцитарні клітини CD34+. Кількість клітин позитивних на ендотелієві маркери було виражено у процентах клітин паралельно позитивних на CD34 (Мал. 5). Для повернення клітин використовувалося внутрішньоартеріальне введення перфозором у артерію після проведення пункційної ангіографії. Ефект імплантації був відстежуваний після 3, 6, 12 місяцях, коли оцінювалося загоєння вад, виконувався клаудикаційний тест, перевірявся тиск у щиколотці, парціальний тиск кисню, якість життя у відповідності з анкетою. Із зображуваних методів було для об’єктивізації стану артеріального русла виконане ангіографічне дослідження. Особливо у молодих пацієнтів метод автологічної аплікації стовбурових клітин зарекомендувався, як дуже надійний.

Результати:

Здібність судинної стінки реагувати на аплікацію факторів росту чи стовбурових клітин вказує на те, що йдеться про дуже надійний терапевтичний метод видалення чи зниження ознак тканевого ішемічного захворювання, викликане чи пораненням судини, запаленням чи прогресуванням атеросклеротичного процесу. Однак, перед рутинним введенням у практику буде необхідно ще не одне подальше дослідження: регулювання росту кровоносних судин у зрілих дорослих тканинах та різне лікувальне використання цих знань, але також і подальші великі  дослідження з  ретельним вибором цільової групи пацієнтів, вивчення фармакокінетики, об’єктивізація  та моніторинг ефектів, або побічної дії цього лікування.


2.    Cell Therapy, a New Standard in Management of Chronic Critical Limb Ischemia and Foot Ulcer. Procházka V, et al. Cell Transplantation, Vol. 19, pp. 1413–1424 (2010)

До груп вивчення I тa II було рандомізовано всього 96 пацієнтів з CLI тa вадою кінцівки (FU). Пацієнти у Групі I (г=42, 36 чоловіків, 6 жінок, 66,2 ±10,6 років) пройшли лікування методом ABMSC, тоді коли пацієнти Групи II (г=54, контрольні суб’єкти оцінювання, 42 чоловіків, 12 жінок, 64,1 ±8,6 років) лікувалися стандартиними методами лікування.

Результати:

У результатом лікування способом ABMSC було збережено кінцівки у 79% пацієнтів хворих критичним ішемічним захворюванням кінцівки, пов’язаних з появою вади ноги. У інших 21% пацієнтів були виявлені лімфопенія та тромбоцитопенія, як потенціональні причинно-наслідкові фактори, що вказують на те, що хоча б часткова корекція з використанням структурних елементів для розширення судин (часткова корекція із використанням замінників структурних елементів крові) може для пацієнтів представляти вигоду.


3.    No Difference in Intra-arterial and Intra-muscular Delivery of Autologous Bone Marrow Cells . Klepanec A, et al. Cell Transplantation, Vol. 21, pp. 1909–1918 (2012)

До дослідження було вибрано всього 41 пацієнта (середній вік = 66 ±10 років, 35 чоловіків) з прогресуючою критичною ішемією кінцівки (клас 5 тa 6 за Рутенфордом), котрі не були вибрані для васкуляризаційного лікування. Пацієнти були рандомізовані до лікувальних груп з 40 мл BMC поданих за допомогою IM (г=21) чи селективного IA вливання (г=20). Первинними кінцевими результатами було збереження кінцівки та загоєння вади. Другоряді показники показали зміни у значеннях парціального тиску кисню (tcpO2), анкеті якості життя (EQ5D), щиколотко-плечового індексу (ABI) тa оцінці болі по шкалі (0-10). Пацієнти, у котрих кіцівку було врятовано та проявлялися ознаки загоєння, вважалися такими, що підходять для лікування за допомогою BMC.

Результати:

Як внутрішньом’язовий так внутрішньоартеріальний спосіб введення автологічних клітин являють собою ефективну стратегію лікування у пацієнтів з CLI. Вища концентрація CD34+ клітин та нижча міра запальних ускладнень пов’язані з кращою клінічною відповіддю на лікування.


4.    Rigato M, Monami M, Fadini GP. Autologous Cell Therapy for Peripheral Arterial Disease: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Non-Randomized, and Non-Controlled Studies. Circ Res. 2017 Jan 17. pii: CIRCRESAHA.116.309045.

З метааналізу до котрого було включено 2.334 пацієнтів плине:

  • Внутрішньом’язове введення концентратів ядрових клітин кісткового мозку чи мобілізованих концентратів мононуклеарних клітин периферійної крові повинне вважатися за стандартну техніку.
  • Клітинна терапія CLI має потенціал позитивно змінити природню долю хворих, а насамперед редукувати необхідність ампутації.
  • Від клітинної терапії CLI не можна очікувати позитивний вплив на смертність пацієнтів, тому що вона має інші причини (хоча вони можуть зCLI бути пов’язані).
  • Клітинна терапія CLI є безпечна.
  • Первинний аналіз RCT (randomized controlled trials) з включенням усіх досліджень показав, що клітинне лікування знижує загрозу ампутації на 50%, чи що річна частота ампутацій у групі клітинної терапії була на половину менша у порівнянні з перевірками (річна частота ампутацій у дослідній групі 70,8%, у групі клітинного лікування 27,2%, p<0,0005).
  • Первинний аналіз RCT (randomized controlled trials) з включенням усіх досліджень показав, що клітинне лікування підвищує ймовірність успішного загоєння хронічних трофічних вад у CLI на 67%.
  • Первинний аналіз RCT (randomized controlled trials) з включенням усіх досліджень показав, що клітинне лікування продовжує інтервал до ампутації на 33%.
  • Клітинна терапія CLI повинна стати стандартом лікування у пацієнтів з прогресивними стадіями CLI, у котрих немає можливості реваскуляризаційного втручання.

5. Інші важливі клінічні дослідження